Gentherapie bei Mutationen im RPE65-Gen

Klinische Studie zum Gentransfer mit adeno-assoziierten viralen Vektoren
Derzeit laufen die Vorbereitungen für ein internationales Projekt zur gentherapeutischen Behandlung frühkindlicher Netzhautdegeneration aufgrund von Mutationen in dem Gen RPE65. Maßgeblich beteiligt an dem klinischen Phase-I-Versuch, der in diesem Jahr zusammen mit der Universität Nantes, Frankreich, durchgeführt wird, ist die Universitäts-Augenklinik Gießen. Dr. Dr. Knut Stieger, Dr. Markus Preising, Dr. Christoph Friedburg und Prof. Dr. Birgit Lorenz stellen das Forschungsprojekt vor.

Die frühkindliche Netzhautdystrophie aufgrund von Mutationen im RPE65-Gen ist eine sehr seltene Erkrankung, die schätzungsweise bei etwa 200 Patienten in Deutschland vorliegt. Die klinischen Symptome beinhalten schwere bis schwerste Seheinschränkungen innerhalb der ersten zwei Lebensjahre, die zur völligen Erblindung vor Erreichen des 20. Lebensjahres führen können (Lorenz et al. 2004; Paunescu et al. 2005). Ausnahmsweise kommen auch deutlich mildere Verlaufsformen vor (Lorenz et al. 2008). Bei früh beginnender schwerer Symptomatik werden Patienten mit dieser Erkrankung auch mit einer so genannten Leberschen kongenitalen Amaurose diagnostiziert.

Mutationen im Gen RPE65

Das Gen RPE65 wird im retinalen Pigmentepithel (RPE) exprimiert, das eine Einzelzellschicht ist, die unmittelbar benachbart zu den lichtempfindlichen Zellen der Netzhaut (Photorezeptoren in der Retina) liegt und mit diesen eine enge funktionelle Einheit bildet. Das Genprodukt, das Protein RPE65, ist ein sehr wichtiges Enzym im visuellen Zyklus und maßgeblich an der Wiederherstellung des aktiven Sehpigmentes Rhodopsin beteiligt (Jin et al. 2005; Moiseyev 2005). Wenn es durch Mutationen vermindert funktionsfähig ist oder gar nicht hergestellt wird, also die Funktion völlig fehlt, dann wird kein 11-cis-Retinal hergestellt, das der lichtempfindliche Bestandteil des Rhodopsin (Sehpigment) ist (Redmond et al. 1998). Die Patienten haben dadurch praktisch immer von Geburt an eine schwere Einschränkung des Dunkelsehens, die Sehschärfe im Hellen ist unterschiedlich stark in Abhängigkeit von der Mutationsart und dem Lebensalter herabgesetzt.

Die neuartige Behandlungsform für RPE65-Mutationen besteht im Transfer korrekter Kopien des Gens RPE65 in die RPE-Zellen. Das Konzept ist, dass dadurch ein korrektes und funktionelles Protein hergestellt wird, das dann auch die normale Funktion der Zellen wiederherstellt.

Mehr dazu im AUGENSPIEGEL 01/2010.