Erfolg bei Rezeptoraktivierung in lebenden Zellen
Einem Forschungsteam der Universitätsmedizin Mainz ist es gelungen, erstmals in lebenden Zellen zu beobachten, wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren tatsächlich auf Wirkstoffe reagieren. Das Team stellte fest, dass je nach gebundenem Wirkstoff ein und derselbe Rezeptor unterschiedliche Formen annimmt und entsprechend verschiedene Zellreaktionen auslöst. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature erschienen.
In Kooperation mit Prof. Dr. Irene Coin von der Universität Leipzig und gefördert durch den Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR Aktivierung und Signaltransduktion“ der DFG, entwickelten Prof. Dr. Andreas Bock, Direktor des Instituts für Pharmakologie an der Universitätsmedizin Mainz, und sein Team sogenannte Biosensoren, die es erstmals ermöglichen in lebenden Zellen unmittelbar zu verfolgen, wie sich ein Rezeptor in der nativen Zellmembran bewegt und seine Struktur verändert, nachdem er einen Wirkstoff gebunden hat und an sein G-Protein koppelt. Um die Rezeptoren in Echtzeit beobachten zu können, haben die Grundlagenforschenden sie vorab genetisch so verändert, dass sie die Rezeptoren mit sogenannten Fluorophoren verbinden konnten. Dabei handelt es sich um kleine Moleküle, die leuchten, wenn man sie anstrahlt. Erst diese Fluoreszenz macht die Zellrezeptoren überhaupt sichtbar.
Welche Fluoreszenzmuster die leuchtenden Biosensoren liefern, ist abhängig davon, welcher Wirkstoff und welches G-Protein am Rezeptor binden. Die Muster sind so individuell wie ein Fingerabdruck und können darum unterschiedlichen Rezeptorformen zugeordnet werden. Damit liefern die Ergebnisse eine molekulare Erklärung für ein lange bekanntes, aber kaum verstandenes Phänomen: Warum können unterschiedliche Medikamente und Wirkstoffe, die an ein und demselben Rezeptor binden, unterschiedliche Wirkungen haben?
Das Besondere an diesen Biosensoren ist: Sie beeinflussen die Funktion der Zellrezeptoren kaum. „Denn wir haben die Rezeptoren nur an einer einzigen Stelle minimal genetisch verändert“, erklärt Bock. „An dieser Stelle binden die Fluorophore, die wesentlich kleiner sind als die Rezeptoren. Das ist wichtig, um deren Reaktion auf empfangene Signale nicht zu behindern.“
Originalpublikation: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09963-3
Quelle: Universitätsmedizin Mainz